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機理獨特的三氟甲基化,PET技術的新“氟”音
瀏覽: 發布日期:2018-04-12

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    三氟甲基(CF3)是一種重要的含氟基團,將該官能團引入藥物分子中常常會顯著改變母體化合物的脂溶性,增強分子的代謝穩定性,并對其生物活性如藥物的吸收、分布以及給-受體的相互作用造成影響?;谝陨咸厥庑再|,藥物分子特定位置的三氟甲基化成為藥物設計的一種常用手段。以腫瘤抑制劑埃博霉素D(Epothilone D)為例,將C12位的甲基使用三氟甲基取代后,C12、C13位的C=C雙鍵發生氧化代謝的反應活性大大降低,且不影響Epothilone D抑制腫瘤的活性,從而延長其作用時間,減少藥物降解帶來的毒副作用。

圖1. Epothilone D與Fludelone的分子結構

 

另外,同位素18F的生物半衰期(t1/2)為109.77 min,可作為放射性探針用于正電子發射斷層掃描(Positron Emission Tomography, PET)技術中進行腫瘤、心腦血管疾病的診斷。目前在PET技術中最為常用的藥劑是18F標記的2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(F-FDG),這一示蹤分子可以通過K18F對甘露糖的三氟甲磺酸衍生物親核取代制得。與此同時,人們同樣設想將18F標記的三氟甲基引入示蹤分子中進一步擴展PET技術在臨床醫學影像中的應用。

 

最近,美國加州大學伯克利分校F. Dean Toste教授與勞倫斯伯克利國家實驗室James P. O'Neil博士合作報道了一種高效快速構建C(sp3)-CF3鍵的方法,該反應以三氟甲基配位的Au(III)絡合物為三氟甲基來源,B(C6F5)3為關鍵催化劑,通過獨特的“氟負離子回彈”機理("fluoride-rebound" mechanism)可以得到多種不同結構脂肪烴的三氟甲基化產物。反應過程中涉及三氟甲基C-F鍵的斷裂與重新形成,因而可以結合18F同位素標記的氟源合成具有放射性三氟甲基的示蹤劑用于PET技術中。相關工作近期發表在Science  上。

圖2. F-FDG的合成

 

圖3. 三氟甲基配位的Au(III)絡合物為三氟甲基來源的C(sp3)-CF3鍵構建。圖片來源:Science

 

根據反應經歷的途徑不同,三氟甲基化可以大體分為親核三氟甲基化、親電三氟甲基化以及自由基三氟甲基化。相應的氟烷基化過程可借助Ruppert-Prakash試劑、Togni試劑等三氟甲基合成子作為三氟甲基來源實現。以上過程均是將預先產生的三氟甲基活性物種作為整體引入目標分子,其間不涉及C-F鍵的斷裂與形成,并不適用于構建18F同位素標記的三氟甲基基團,因而需要通過其他含氟官能團與放射性氟源發生適當的轉化方能獲得。以往的報道利用ClCF2COOMe、HCF2I等二氟卡賓前體在反應中原位產生二氟卡賓,隨后與18F-結合,并進一步與體系中的亞銅鹽作用得到“[18F]CuCF3”,該三氟甲基亞銅物種可與碘代芳香烴、芳基硼酸等sp2雜化的碳發生偶聯,但無法作用于sp3雜化體系。而受立體電子效應的影響,三氟甲基負離子無法作為良好的親核試劑直接對脂肪族鹵代烴進行SN2親核取代。尋找一種含有[18F]CF3的合適物種用于構建C(sp3)-[18F]CF3鍵便成為人們關注的問題。

圖4. 三氟甲基亞銅參與的C(sp2)-CF3鍵構建。圖片來源:Science

 

F. Dean Toste教授及其團隊在開展三氟甲基配位的Au(III)絡合物相關的研究時偶然發現,在-15 ℃的低溫條件下,化學計量的B(C6F5)3可促進氮雜環卡賓配位的Au(III)絡合物1a發生形式上的C(Me)-CF3鍵還原消除。當他們以催化量(20%)的B(C6F5)31a混合,核磁共振19F譜監測C(Me)-CF3鍵還原消除的情況,反應在室溫條件下5分鐘內便可完成轉化得到IPrAuCF3,使用PCy3配位的Au(III)絡合物1b可以觀察到相同的結果。結合驗證實驗與前期的研究工作,他們認為三氟甲基配位的Au(III)絡合物在B(C6F5)3的存在下發生了如下過程:以1a為例,B(C6F5)31a的其中一個CF3攫取一分子F-形成Au(III)二氟卡賓活性物種,隨后發生烷基遷移插入,進而發生C-F鍵還原消除得到三氟乙烷。B(C6F5)3促使三氟甲基的C-F鍵發生斷裂,與此同時結合F-形成超共價中間體,隨后通過F-回彈重新構成催化循環。

圖5. B(C6F5)3催化的“氟負離子回彈”過程。圖片來源:Science

 

受以上反應過程的啟發,作者設想如果可以有效阻斷F-的回彈并引入18F同位素標記的氟源,便可能實現[18F]CF3基團的構建。他們將與F-具有不可逆結合作用的Me3SiBr加入反應體系得到可分離的Au(III)絡合物,這種中間體以Br-與CH3CF2-對Au(III)金屬中心配位,在分離后仍然保持相應的反應活性,使用AgF處理便得到三氟乙烷產物。

圖6. Au(III)金屬中心形式上C(sp3)-CF3鍵還原消除反應的研究。圖片來源:Science

 

作者隨后嘗試改變Au(III)絡合物的甲基為其他烷基配體對該反應進行考察,烯丙基與復雜脂肪烴配位的Au(III)物種形式上的還原消除過程均可以順利發生。除此之外,芳基配位的Au(III)物種同樣可以參與反應。Au(III)絡合物對水及空氣不敏感,甚至可以使用硅膠柱層析進行分離純化。反應中不同的Au(III)中間體僅在強酸條件下發生分解,對環丙烷化、過渡金屬催化劑參與的偶聯反應以及不同的氧化條件均能很好地兼容,即便在芳基配體發生硝化的劇烈反應條件下也不會發生Au-C鍵斷裂。

圖7. 三氟甲基配位的Au(III)絡合物的多樣性合成。圖片來源:Science

 

有了以上結果的支持,F. Dean Toste教授與James P. O'Neil博士繼續聯合開展18F同位素標記的三氟甲基在PET技術中的應用研究。理論上他們可以使用Ag18F作為放射性氟源借助圖6設計的過程做進一步考察,但由于Br-與Au(III)金屬中心的結合能力較強,AgF中的F-與Au(III)中Br-的配體交換過程較為緩慢,在用于快速制備[18F]CF3修飾的示蹤分子時仍不夠理想。于是他們需要使用其他配位能力更弱的陰離子交換Br-,得到的Au(III)絡合物再與放射性氟源混合,從而縮短Au(III)物種發生C-F鍵還原消除的時間。研究發現使用AgOAc與Au(III)絡合物中的Br- 發生交換可以得到具有合適穩定性與反應活性的Au(III)中間體,結合放射性氟源K18F與Kryptofix [2.2.2]的混合物則可以快速得到[18F]CF3修飾的脂肪烴產物。

圖8. [18F]CF3修飾的示蹤分子合成。圖片來源:Science

 

——總結——

 

F. Dean Toste教授與James P. O'Neil博士合作報道了以三氟甲基配位的Au(III)活性物種為三氟甲基來源構建C(sp3)-CF3鍵的方法,該反應可以成為三氟甲基亞銅參與C(sp2)-CF3鍵形成的很好補充。這兩種方法均涉及外界親核氟源引入形成新的C-F鍵,因而可以結合放射性親核氟化試劑合成[18F]CF3修飾的示蹤劑,擴展18F同位素在PET技術中的應用。三氟甲基配位的Au(III)絡合物具有合適的穩定性與反應活性,對多種條件劇烈的反應可以很好地兼容,這種性質在以往考察其他過渡金屬絡合物時十分少見。盡管18F同位素標記的示蹤劑在PET技術的診療中使用劑量很低,但考慮到反應過程中需要使用化學計量的貴金屬鹽,該反應仍具有很大的成本降低空間。開展廉價過渡金屬的催化途徑合成[18F]CF3修飾的示蹤分子將成為研究工作者努力的方向。

 

A catalytic fluoride-rebound mechanism for C(sp3)-CF3 bond formation

Science, 2017, 356, 1272, DOI: 10.1126/science.aan1411

 

(本文由夜若嵐塵供稿)

 

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