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脫羧硼化的新型誘導方式-可見光誘導
瀏覽: 發布日期:2018-05-15
    總所周知,羧酸化合物在天然產物中大量存在,是目前市場上相對便宜的一種有機合成前體,通過脫羧的偶聯反應可以進行多種官能團轉換。使用過渡金屬催化的芳香羧酸脫羧反應可以得到親核性有機金屬中間體,可是這些反應往往需要高溫反應,并且鄰位芳香羧酸反應很差。此外,通過過量的過硫酸鹽和Ag氧化芳香羧酸脫羧后形成芳基自由基中間體,但無法用于鄰位芳香羧酸而且反應條件比較艱難加上自由基的高活性,也只能用于脫羧羥基和芳基反應。前段時間,Frank Glorius課題組(德國明斯特大學)在不使用過渡金屬的條件下,利用可見光來催化芳基N-羥基鄰苯酰亞胺酯進行脫羧硼化取得了成功。

圖1. N-羥基鄰苯酰亞胺酯的反應。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

 

Barton酯可作芳基自由基的前體,但穩定性差,所以實際應用不多。而N-羥基鄰苯酰亞胺酯(NHPI酯)因為穩定性比較好,在光參與的催化單電子轉移反應里使用(圖1a),該課題組研究過鄰苯二甲酰亞胺單元的光電化學性質,此類化合物的基態沒有合適的氧化電位(E1/2 = –1.4 V),但是在光激發態時卻具有非常好的的單e氧化能力(E1/2*= +1.6 V vs SCE),而且三線態壽命長足夠參與雙分子的電子轉移過程。因此,課題組假設存在合適的供體時,NHPI酯2在光激發時單e轉移脫羧變成芳基自由基,而這一過程不需要使用過渡金屬(圖1b)。

圖2. 反應條件的優化。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

 

清華大學焦雷課題組發表了題為吡啶催化芳基鹵代物的自由基硼化反應的文章(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 607),反應過程中硼酸酯與吡啶形成的復合物易氧化,因此課題組假設硼酸酯3與吡啶的復合物(圖1b,I)可以還原激發態的鄰苯二甲酰亞胺產物是芳基硼酸酯,2A與硼酸酯3、吡啶在455納米激發下,只得到不足5%收率的產物4a;如果提高激發光的能量,可以超過90%的收率得到4a(圖2, entries 1-3);在沒有碳酸銫的情況下,反應收率只有46%,這說明銫離子在反應中具有穩定陰離子的作用(圖2, entry 4);如果沒有激發光,加熱反應也無法進行(圖2, entries 5-6);將NIPH替換為其他相似結構,反應都不理想(圖2, entries 7-8)。

圖3. 底物普適性。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

 

NIPH酯既可以利用DCC促進羧酸后偶聯重結晶來制備,也可在二異丙基碳二酰亞胺存在下原位反應生成。課題組從羧酸開始得到目標產物,有很好的底物普適性(圖3)。芳香環對位含有給e取代基時,收率很好;含有吸e取代基時收率差一點。該反應對鹵素(特別是)具有很好的兼容性(4a-4h);鄰位取代的芳香環收率明顯下降(4i-4m);含有烯醚、酯等取代基都不錯的收率(4n-4o)。稠環含氮或硫的芳香雜環類底物也可得到對應產物(4t-4u, 4w, 4y-4z)。使用含CF3、CN、磺?;葟娢黣取代基的底物或吡啶、喹啉底物時,使用更缺e的TCNHPI(B)作為活化劑,收率非常好(4p-4r, 4v, 4x)。而將硼酸酯B2pin2換成B2neop2時,也能得到對應的Bneop產物(2ab)。該反應也可以應用在醫藥分子合成中(4ac-4ae)。

圖4. 反應中可能的機理。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

 

接下來,課題組對反應機理進行了研究(圖4)。2A在光激發下得到激發態2A*,具有很高的氧化電位(Ered= +1.6 V vs SCE),能夠與吡啶復合物I發生e轉移,得到自由基陰離子II和自由基陽離子III,II發生脫羧反應得到芳基自由基,與III發生硼轉移得到產物4與吡啶鹽IV。光譜數據證明激發的2A*與酯1之間有一定作用(圖5a-b)。課題組還對反應體系進行核磁共振11B NMR譜跟蹤發現體系中出現了HO−Bpin的信號(圖5c),由IV與體系中微量的水反應得到,這證明了芳基自由基不是直接與硼酸酯3反應,而是與IIII反應得到產物;進一步的控制實驗驗證了該過程(圖5d)。除此之外,他們還通過13C標記實驗進行佐證(圖5d)。

圖5. 機理驗證實驗。圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

 

 

    課題組發明了一種不使用過渡金屬的可見光誘導催化芳基羧酸進行脫羧硼化制備芳基硼酸酯的反應,反應的關鍵步驟是光誘導的酯2與吡啶及硼酸酯的Lewis復合物I之間的e轉移過程。該反應條件溫和、普適性好,可以應用在藥物分子合成中,市場前景很好。

 

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